利用人工智能加速抗体设计与提升抗体-抗原相互作用

 Leveraging Artificial Intelligence to Expedite Antibody Design and Enhance Antibody–Antigen Interactions

发表时间: 2024

发表作者: Doo Nam Kim, Andrew D. McNaughton, Neeraj Kumar

发表机构: Pacific Northwest National Laboratory

关键词: 抗体，人工智能，计算辅助药物发现，计算建模和模拟，深度学习，蛋白质-蛋白质界面，Rosetta，治疗设计

 Bioengineering 2024, 11(2), 185; https://doi.org/10.3390/bioengineering11020185

利用人工智能加速抗体设计与提升抗体-抗原相互作用

1. 抗体设计的历史视角与深度学习的崛起

深度学习作为一种强大的通用近似器，已经在蛋白质设计和小分子药物设计等多个领域得到了积极的应用。例如，结合卷积神经网络（CNN）和循环神经网络（RNN）的方法被用于预测重组单克隆抗体的信号肽切割位点，以减少产品异质性问题。此外，深度学习方法通常需要与其他基于物理的建模和模拟方法相结合。例如，AlphaFold版本1通常使用Rosetta的FastRelax来精炼最终结构。然而，更精确的基于深度学习的氨基酸（AA）填充器将是理想的选择。

2. 抗体在介导蛋白质-蛋白质相互作用中的作用

PPIs在多种细胞反应和功能中起着关键作用，因此成为生物标志物和药物开发的重要目标。为了节省实验资源，开发了多种机器学习方法来预测PPI位点或残基，这些方法已经得到了广泛的回顾。在许多PPI案例中，抗体-抗原（Ab-Ag）相互作用是独特的，因为大多数跨界面氢键是由侧链而不是主链产生的。此外，与典型PPI相比，Ab和Ag之间的界面可能表现出更少的疏水相互作用。

3. 抗体序列的生成建模

在这一部分，我们讨论了生成建模技术在预测和优化Ab序列中的应用。例如，使用门控循环单元（GRUs）和长短期记忆（LSTM）网络、变分自编码器（VAEs）、生成对抗网络（GANs）和语言模型（LMs）作为分子设计中的深度生成模型。

4. 抗体变量片段结构及其突变对结构和功能的影响预测

本节讨论了抗体变量片段（Fvs），它们包含了抗体的VH和VL域，代表了完整抗体保留完整结合能力的最小片段。CDR区域，许多计算建模工具的目标预测区域，也位于Fv内。因此，基于Fv区域突变的结合预测已成为一个普遍的目标。

5. 基于图的监督学习预测生物物理性质

在这一节中，我们讨论了基于图的学习在预测抗体的生物物理性质中的应用。图神经网络（GNNs）已经在所有科学领域得到了广泛的应用。对于属性预测的应用，消息传递神经网络（MPNNs）已被用于预测抗SARS数据库和分子性质的IC50值。

6. 序列和结构数据集的策划以开发无监督机器学习方法

为了成功应用无监督机器学习技术，拥有高质量的序列和结构数据集至关重要。有了丰富的数据，这些方法可以在潜在空间中识别模式或趋势，并将它们分组，从而扩大其应用领域。

7. 抗体和深度学习在抗击SARS-CoV-2中的作用

为了更有效地说明深度学习在抗体研究中的应用，我们在本节中讨论了SARS-CoV-2。CNNs已被用于在各种病毒基因组菌株中识别SARS-CoV-2的代表性基因组序列。此外，深度学习方法已被用于通过网络方法重新利用现有药物治疗COVID-19，以及使用UNET分析COVID-19计算机断层扫描成像。

综上所述，深度学习技术在抗体设计和开发中的应用前景广阔，尤其是在加速抗体设计和提高抗体-抗原相互作用的效率方面。随着越来越多的深度学习方法被开发和应用，我们有理由相信这些技术将继续推动抗体研究的边界，为未来的蛋白质治疗提供更多的可能性。

论文的结论部分如下：

• NOS方法显示出其填补序列恢复方面优于IgLM、RFdiffusion和DiffAb。
• EvoDiff利用进化数据来生成结构建模技术无法达到的蛋白质。
• EvoDiff在改进Fréchet ProtT5距离（FPD）方面优于RosettaFoldDiffusion（RFdiffusion）。
• 去噪扩散概率模型最近被应用于多个一般蛋白质结构预测和设计模型，以及生成蛋白质-配体复合体的端到端造模。
• SE(3)扩散模型特别适用于抗体的应用预期高。
• 扩散模型基础的抗体模型需要一个附着在目标抗原上的抗体框架，这是其缺点。

利用人工智能加速抗体设计与提升抗体-抗原相互作用